| Project outline
RENUM – Renal Function Assessment by Nuclear Magnetic Resonance based Metabolomics
Ziel:
Entwicklung und Validierung einer NMR-basierten Stoffwechselkonstellation, die die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) bestimmt für eine innovative und nicht-invasive Schätzung der Schwere von chronischen Nierenerkrankungen (CKD).
DCMT (London), Ehrenmitglied der Europäischen Gesellschaft für pädiatrische Nephrologie
Gemäß der KDIGO 2012 "Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease" sollte die Schwere der CKD anhand der glomerulären Filtrationsrate (GFR), der Ätiologie und der Albuminurie klassifiziert werden. Die Goldstandards zur Bestimmung der gemessenen GFR sind Inulin und andere exogene Substanzen[1, 2, 3]. Diese mGFR-Methoden sind teuer, invasiv, zeitaufwendig und für den routinemäßigen Einsatz im ambulanten Bereich sehr begrenzt. Daher wird GFR meist durch endogenes Kreatinin und/oder Cystatin C (eGFR) [4] geschätzt. Beide Substanzen haben sich jedoch als ungenau erwiesen. Ihre Ergebnisse hängen von den chemischen Methoden und von den individuellen Merkmalen des Patienten wie Alter und Muskelmasse ab. Mehr als 50 eGFR-Gleichungen wurden ohne großen Erfolg getestet, um diese Ungenauigkeiten auszugleichen, und die jüngsten Empfehlungen schlugen ihre parallele Verwendung mit einer neuen Gleichung vor.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Messung des eGFR nach wie vor als das schwache Glied in der Diagnosekette von Nierenerkrankungen angesehen wird [5]. Basierend auf diesen Fakten kamen wir zu dem Schluss, dass es einen Bedarf an einem Testsystem gibt, das die Präzision von mGFR mit der Robustheit einer neuen Methode kombiniert und es so ermöglicht, die Ergebnisse zwischen verschiedenen Labors und verschiedenen Patientengruppen zu vergleichen.
Material:
Biobank-Serumproben von Patienten mit einem breiten Spektrum an primären Nierenerkrankungen und verschiedenen Graden der Niereninsuffizienz.
Referenzstandard:
mGFR
Herangehensweise:
Die wissenschaftliche Literatur zeigt, dass es einen Zusammenhang zwischen der Erhöhung/Verringerung der Konzentrationen endogener Blutstoffwechselprodukte und der GFR gibt. Um eine Kombination von endogenen Metaboliten mit Kreatinin zu einer GFR-reflektierenden Stoffwechselkonstellation zu etablieren, nutzt numares sein präzises, schnelles und flexibles analytisches AXINON®-System, das den simultanen Nachweis von Metaboliten in einem hochreproduzierbaren und einzigen Analyseschritt ermöglicht.
Phase 1:
Die Assoziation von endogenen Serummetaboliten mit GFR wird getestet. Quantitative NMR-Signale von sowohl Kandidaten aus der Literatur als auch proprietären Stoffwechselmarkern werden mit mGFR-Referenzdaten korreliert. Kandidaten, die signifikant mit der GFR in Verbindung gebracht werden können, werden zur Modellierung der renalen Clearance-basierten mGFR verwendet.
Phase 2:
Die diagnostische Performance (Trueness und Precision) des/der erhaltenen Modelle wird in einem weiteren, unabhängigen Probensatz getestet (der weder zuvor für die Discovery, noch für die Modellierung verwendet wurde).
Erfolg:
Aus unseren Bemühungen entstand ein neuartiger, einfacher Bluttest zur Schätzung der GFR, der seit 2019 für die klinische Routine zur Verfügung steht: AXINON® GFR (NMR)*.
AXINON® GFR (NMR)* ermöglicht einen tieferen Einblick in die Physiologie der Nieren. Es liefert ein Metabolitenpanel mit Serumkonzentrationen von acht Metaboliten, die mit der Nierenfunktion assoziiert sind, und erlaubt auch Rückschlüsse auf renal und nicht-renale Komorbiditäten.
Referenzen:
1. Smith, H.W., The kidney: Structure and function in health and disease. Oxford University Press Inc, New York, 1951.
2. National Kidney, F., K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis, 2002. 39(2 Suppl 1): p. S1-266.
3. Stevens, L.A. and A.S. Levey, Measured GFR as a confirmatory test for estimated GFR. J Am Soc Nephrol, 2009. 20(11): p. 2305-13.
4. Kemperman, F.A., R.T. Krediet, and L. Arisz, Formula-derived prediction of the glomerular filtration rate from plasma creatinine concentration. Nephron, 2002. 91(4): p. 547-58.
5. Johnson, D. and I. Caring for Australians with Renal, The CARI guidelines. Evaluation of renal function. Nephrology (Carlton), 2005. 10 Suppl 4: p. S133-76.
*numares-Produkte sind in den Vereinigten Staaten nicht erhältlich; sie wurden noch nicht von der U.S. Food and Drug Administration zugelassen oder freigegeben.
Publications
Banas, M., et al.
A Prospective Multicenter Trial to Evaluate Urinary Metabolomics for Non-invasive Detection of Renal Allograft Rejection (PARASOL): Study Protocol and Patient Recruitment.
Front. Med. (2022)
Ehrich, J., et al.
Serum myo-inositol, dimethyl sulfone, and valine in combination with creatinine allow accurate assessment of renal insufficiency.
Diagnostics (2021)
Stämmler, F., et al.
Estimating Glomerular Filtration Rate from Serum Myo-Inositol, Valine, Creatinine and Cystatin C.
Diagnostics (2021)
Atul K. Sharma Tom D. Blydt-Hansen
To accompany Banas et al., Time for a Paradigm Shift
EBioMedicine (2019)
M. Banas, S. Neuman, P. Pagel, F. J. Putz, G. Boehmig, J. Eiglsperger, et al.
A urinary metabolite constellation to detect acute rejection in kidney allografts
EBioMedicine (2019)
M. Banas, S. Neumann, J. Eiglsperger, E. Schiffer, F. J. Putz, S. Reichelt-Wurm, et al.
Identification of a urine metabolite constellation characteristic for kidney allograft rejection
Metabolomics Off J Metabolomic Soc, 14 (9) (2018), p. 116
Ziel:
Quantitative Bewertung der diagnostischen Genauigkeit (AUC-Wert, Sensitivität und Spezifität) von AXINON® renalTX-SCORE-U100® zum Nachweis akuter Abstoßungsreaktionen des Nierentransplantats.
"Ein nicht-invasiver Diagnosetest zur Überwachung von Nierentransplantationspatienten für früheste Therapieinterventionen zur Erhaltung der Niere und Reduktion potenziell schädigender Biopsien."
Eva-Maria Huber, Studienmanagerin Klinische Entwicklung, numares AG
Die Nierentransplantation ist die Behandlungsmethode der Wahl für Patienten mit terminalem Nierenversagen [1]. Transplantationspatienten benötigen häufige Nachuntersuchungen, um mögliche Komplikationen frühzeitig zu erkennen. Daher werden Biopsien während der Nachsorge durchgeführt. Sie gelten allgemein als sicher, aber es bleibt ein invasives Verfahren...
Ziel:
Entwicklung und Beurteilung eines metabolischen Musters zur Diagnose eines BCa bei Patienten mit persistierender Mikrohämaturie.
“Ein minimal invasiver Diagnosetest für einen zuverlässigen Nachweis von Blasenkrebs.“
Amauri G.S. Santamaría, Studienmanager Klinische Entwicklung, numares AG
Harnblasenkrebs (BCa) ist ein bösartiger Tumor, der sich in der Regel in der Schleimhaut (Urothelkarzinom) der Blase entwickelt. Die Symptome sind relativ unspezifisch. Eines der frühesten kardinalen Symptome von BCa ist die mikroskopisch erkennbare Hämaturie, die sogenannte Mikrohämaturie [1]. Mikrohämaturie hat jedoch häufig gutartige Ursachen wie Infektion, gutartige Prostatavergrößerung...
Ziel:
Entwicklung und Validierung einer metabolischen Konstellation in Serum zur Früherkennung von hepatozellulärem Krebs
“Ein diagnostischer Test zur Früherkennung von Leberzellkrebs zur Ergänzung der abdominalen Sonographie bei der HCC-Überwachung.“
Dr. Sebastian Hoeckner, Studienmanager Klinische Entwicklung, numares AG
Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist ein aggressiver Tumor der Leber mit einer jährlichen Inzidenz von 1-6% bei Risikopatienten mit Leberzirrhose [1, 2]). Die meisten Patienten haben Symptome erst im fortgeschrittenen HCC-Stadium, was die Früherkennung des Tumors behindert. Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt <10%, wenn HCC nach Auftreten der Symptome im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert...
Ziel:
Entwicklung und Validierung einer NMR-basierten Stoffwechselkonstellation, die den Übergang von schubförmig remittierender (RRMS) zu sekundärer progressiver Multipler Sklerose (SPMS) frühzeitig anzeigt.
"Ein Serum-basierter Test zur Früherkennung des Übergangs von RRMS zu SPMS, um eine rechtzeitige Therapieanpassung zu ermöglichen"
Dr. Eric Schiffer, Leiter der Klinischen Entwicklung, numares AG
Multiple Sklerose (MS) gilt als eine immunvermittelte Krankheit, bei der körpereigene Abwehrzellen das zentrale Nervensystem angreifen. Bei MS handelt es sich um entzündliche und neurodegenerative Prozesse, die die isolierenden Myelinscheiden von Nervenfasern und die Nervenzellen selbst schädigen. Während etwa 10-15% der Patienten die Krankheit mit primär progressiver MS (PPMS) beginnen, die eine kontinuierliche Verschlechterung der Symptome...
